Al meer dan tien jaar is opname van CTX in de hielprikscreening een missie van Hidde Huidekoper (foto onder), kinderarts metabole ziekten in het Erasmus MC Sophia in Rotterdam en Fred Vaz (foto boven), klinisch chemicus erfelijke metabole ziekten in het Amsterdam UMC.

“Fred en ik hebben elkaar leren kennen in het Amsterdam UMC”, vertelt Hidde, als ik vraag hoe twee specialisten uit twee verschillende ziekenhuizen elkaar hebben gevonden in het doel CTX in de hielprikscreening te krijgen. “Ik was daar in opleiding tot kinderarts metabole ziekten en kwam er in aanraking met een heel jong meisje met convulsies waarbij CTX was vastgesteld als ‘toevalsbevinding’. Een arts had een metabole screening ingezet, waar bij toeval de diagnose CTX uitkwam.”

Fred vult aan: “in een metabole screening meten we ook de galzuren in de urine en in het plasma om zo te kijken naar een groep peroxisomale aandoeningen waarbij ook convulsies kunnen voorkomen. En toen vonden we dus min of meer toevallig dat dit meisje waarschijnlijk CTX had, wat later ook werd bevestigd.” “We zijn dit meisje gaan behandelen met chenodeoxycholzuur”, gaat Hidde verder, “en ze is nu inmiddels een tiener zonder ziektelast. Over onze bevindingen hebben we toentertijd een publicatie geschreven. Hierin concludeerden we dat CTX nu typisch een aandoening is waarbij je veel problemen kunt voorkomen, door vroeg met een behandeling te starten. Het is dan ook een geschikte aandoening om in de hielprikscreening op te nemen. Hierover zijn we samen verder gaan nadenken en Fred heeft vervolgens een hele mooie methode ontwikkeld om CTX te kunnen screenen. Deze methode is verder uitgewerkt en inmiddels gevalideerd.

We weten dat CTX een progressief ziektebeeld is waarbij verschillende neurologische problemen ontstaan, naast staar en diarree. Maar vanwege het hele trage verloop duurt het soms wel twintig jaar voordat een diagnose wordt gesteld. Als je er op tijd bij bent, dan kun je de progressie van de ziekte voorkomen en zelfs al ontstane problemen terugdraaien. Maar ben je te laat dan lukt dat niet meer.”

“De behandeling van CTX is eigenlijk niet zo ingewikkeld”, geeft Fred aan. “Het tekort aan galzuren kun je gewoon teruggeven in de vorm van medicatie. Het idee is dat je galzuren (chenodeoxycholzuur) geeft aan het lichaam, dat vervolgens constateert dat er voldoende galzuren zijn en dat het zelf geen galzuren hoeft aan te maken. Hiermee voorkom je stapeling van andere stoffen, zoals cholestanol. Om nog even terug te komen op het meisje bij wie we dus al heel vroeg CTX hebben vastgesteld, Hidde heeft wel geworsteld met de dosering van de medicatie. Er waren wereldwijd niet veel patiënten beschreven waarbij de behandeling al op jonge leeftijd was gestart.” Hidde zegt hierop: “Geef je te veel dan is dit niet goed voor de lever. Het werd dus min of meer ’trial and error’ en we hebben in eerste instantie een te hoge dosering gegeven. We merkten al snel dat haar lever hier echt last van had, want ze werd bijvoorbeeld erg geel. We hebben toen tijdelijk de medicatie gestaakt en zijn uiteindelijk teruggegaan naar een derde van de bekende dosering voor kinderen. Dit bleek voldoende om stapeling van cholestanol te voorkomen en de leverproblemen verdwenen. Deze dosering is nu ook overgenomen in het voorschrift voor de behandeling met chenodeoxycholzuur.”

“De weg om CTX in de hielprikscreening te krijgen, is redelijk lang, tussen de tien en vijftien jaar”, zegt Fred. “Dat heeft allerlei redenen. Allereerst moet er natuurlijk een gevalideerde methode zijn die CTX kan aantonen in een bloedspot en die methode hebben wij ontwikkeld. We zijn in het laboratorium begonnen en hebben een mini-pilot opgezet waarin we tweehonderd bloedspots getest hebben om aan te tonen dat de methode in principe zou kunnen werken en hierover hebben we een artikel gepubliceerd. Hierna hebben we, na wel behoorlijk wat moeite, een subsidie gekregen van subsidiegever ZonMw om een grote validatiestudie te doen in 20.000 geanonimiseerde hielprikkaartjes/bloedspots.

Op basis van wat we al over de frequentie van voorkomen van CTX wisten, was de veronderstelling dat we in geen van deze kaartjes CTX zouden vinden en die veronderstelling kwam uit. De resultaten uit de studie zijn positief ontvangen door het RIVM en zij hebben op basis hiervan een positief advies gegeven aan het ministerie van VWS. Nu was het al eerder door de Gezondheidsraad geadviseerd om CTX in het hielprikscreeningsprogramma op te nemen als hiervoor een geschikte methode beschikbaar was. Dus dat was allemaal heel positief.”

Hidde gaat verder: “we dachten dat we door het groene licht in een soort van versneld invoertraject terecht zouden komen en dat misschien CTX als onderdeel van de hielprikscreening al eind 2023 geïmplementeerd zou kunnen worden. Helaas gaat dat om logistieke redenen niet lukken. Dit heeft te maken met het apparaat waarmee gemeten moet worden. Dit meten moet op een bepaalde manier gebeuren en dat is niet zomaar in te passen in de huidige logistiek van de screeningslaboratoria. Dat is natuurlijk wel een beetje een tegenvaller, want alles stond al in de startblokken, maar het is ook wel weer begrijpelijk. Ook speelt de financiering nog een rol. Er zijn bedrijven die kits moeten leveren die het screenen mogelijk maken en die moeten het wel interessant genoeg vinden om mee te doen. Inmiddels is het grootste bedrijf in reagentia voor hielprikscreening ter wereld enthousiast, alleen moet nu nog gekeken worden hoe ze de methode in kunnen passen in hun screeningskit. Ook moet dus nog gekeken worden hoe CTX hielprikscreening in de logistiek van de Nederlandse hielprikscreening past. Er wordt nu gekeken hoe alles technisch zo ingericht kan worden dat het wereldwijd kan worden gebruikt.”

“Al in een vroeg stadium, toen we nog bezig waren met de ontwikkeling van de methode, zijn we gaan samenwerken met een groep in Amerika”, vervolgt Fred. “En deze samenwerking is ook heel belangrijk voor het vervolg. We moeten, als we CTX in de hielprikscreening willen opnemen, ook heel erg goed nadenken over de behandelingsstrategie en over het monitoren daarvan. We hebben gekeken wat er nu echt nodig is om schade en zeker ook de onomkeerbaar vorm te voorkomen, wat niet noodzakelijkerwijs hoeft te betekenen dat je meteen moet starten met behandelen. Misschien kun je ook, op basis van bepaalde bloedwaarden, ook wel biomarkers genoemd, afwachten. Hiervoor heb je echter wel goede biochemische testen nodig.”

“Voorafgaand aan het jaarlijkse metabole congres in Jeruzalem, gaan we dit jaar voor het eerst een tweedaags internationaal congres organiseren specifiek over CTX”, vertelt Hidde enthousiast. Hiervoor worden allerlei sprekers uitgenodigd en één van de doelen is het opzetten van een internationaal patiëntenregister. Ook gaan we afspraken maken over wat nu de kerndata zijn, zowel wat betreft klinische symptomen als wat betreft biomarkers die we kunnen verzamelen om een betere grip te krijgen op het belang van de afwijkingen en op de variatie in het ziektebeeld. Je hebt zowel milde als ernstige varianten van CTX. Hoe variaties in het DNA leiden tot verschillende uitingen van de ziekte kunnen we nu nog moeilijk voorspellen bijvoorbeeld.

Door het verzamelen van al deze gegevens, zijn we straks beter in staat om individuele CTX patiënten te behandelen. We krijgen natuurlijk, nadat CTX in de hielprikscreening is opgenomen, wel een hele nieuwe generatie CTX-patiënten. Patiënten die als het goed is geen ziektelast meer hebben, maar die wel gemonitord moeten worden. We hebben er alle vertrouwen in dat dat gaat lukken.”

Door: Mariët Jonkhout