De setting waarin dit interview plaatsvindt, is een iets andere dan die we van tevoren hadden afgesproken. De coronamaatregelen hebben wat dat betreft roet in het eten gegooid. De bedoeling was dat ik Riekelt Houtkooper en Suzan Knottnerus in het Amsterdam UMC, locatie AMC, zou ontmoeten, om naast het interview zelf, in het laboratorium iets van hun ongelooflijke werk met eigen ogen te zien. Het liep dus anders. We ontmoetten elkaar ‘online’, ieder vanuit de eigen huiskamer, maar dat maakte het gesprek echter niet minder boeiend. We spraken ruim een uur over translationeel metabolisme en onderzoek naar mitochondriële vetzuuroxidatie, specifiek naar VLCAD deficiëntie.

Prof. Dr. Riekelt Houtkooper is hoogleraar translationeel metabolisme aan de Faculteit der Geneeskunde van de Universiteit van Amsterdam. Zijn werk verricht hij met name in het laboratorium Genetische Metabole Ziekten van het Amsterdam UMC, locatie AMC. “Van huis uit heb ik biomedische wetenschappen gestudeerd en ik ben dus geen arts. Mijn medische kennis gaat zover als dat dokters mij vertellen en ik ben afhankelijk van hun klinische expertise”, lacht Riekelt. “Mijn enige interesse gaat uit naar stofwisseling en naar wat daarmee allemaal fout kan gaan en dan bedoel ik zowel in de erfelijkheid en de zeldzame ziekten die hiermee in verband staan, als stofwisseling die ontspoort door veroudering. Denk hierbij aan aandoeningen als type II diabetes en hartfalen. Met het herstel van het metabolisme kunnen ziekten verholpen of uitgesteld worden en wij proberen hier de beste weg voor te vinden. We doen dat niet alleen in een ‘kweeksetting’. Ons werk is translationeel, wat betekent dat het rechtstreeks gekoppeld wordt aan echte patiënten. Voor het onderzoek naar lang-keten vetzuuroxidatie bijvoorbeeld werken we nauw samen met het UMC Utrecht, met name met Gepke Visser en Sabine Fuchs. Op hun expertise poli worden alle patiënten met VLCAD deficiëntie gezien.”

Suzan Knottnerus beaamt dit. Inmiddels als anios kindergeneeskunde werkzaam in het Dijklander Ziekenhuis in Hoorn. De afgelopen jaren deed zij als arts-onderzoeker promotieonderzoek naar de lang-keten vetzuuroxidatiestoornissen. Naast samenwerking hierin met Riekelt, werd ook de afdeling experimentele cardiologie in het AMC hierbij betrokken en daarnaast natuurlijk de patiënten die gezien worden op de expertise poli van Gepke Visser. “De patiënten maakten dat het onderzoek een extra dimensie kreeg; je kent de patiënt van wie de cellen zijn waarmee je werkt.” 

Sinds 2007 wordt in Nederland middels de hielprik gescreend op aandoeningen in de lang-keten vetzuurverbranding en wel op VLCAD en LCHAD deficiëntie, twee relatief zeldzame erfelijke stofwisselingsziekten. VLCAD deficiëntie staat voor very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie. Het is een vetzuuroxidatiestoornis die maakt dat de verbranding van vetten niet verloopt zoals zou moeten. Bij alles wat we doen, of dit nu denken, bewegen, of slapen betreft, gebruikt ons lichaam energie. Die energie wordt gehaald uit voedsel of uit de reservevoorraad die is opgeslagen in bijvoorbeeld spieren, lever, en vetweefsel. Echter voordat deze energie ook daadwerkelijk gebruikt kan worden, moet zij omgezet worden naar een energievorm die de cellen kunnen gebruiken. Die energievorm heet ATP (adenosinetrifosfaat) en wordt gemaakt in de mitochondriën oftewel de lichaamsenergiefabriekjes. De aandoening is zo zeldzaam dat er per jaar in Nederland gemiddeld drie tot vier keer een nieuwe diagnose wordt gesteld.

“Dat is wel eens lastig want niet iedereen die met VLCAD deficiëntie gediagnosticeerd wordt, ontwikkelt dezelfde klachten. Op basis van de diagnose uit de hielprik is een baby direct patiënt, maar soms zijn er helemaal geen problemen en weten we ook niet of die problemen wel zullen ontstaan en welke dit überhaupt zullen zijn”, vertelt Riekelt. “Dat blijkt best een ingewikkeld dilemma. Toch is het wel goed dat het screenen plaatsvindt. Je kunt nu in ieder geval voorkomen dat patiënten lang gevast raken of te lang te weinig koolhydraten binnen krijgen.”

“Voor de hielprik zagen we meer patiënten met lage bloedsuikers omdat ze hun vetreserves niet konden aanspreken.” vult Suzan aan. “Zij kunnen ook geen ketonlichamen maken: de energiebron van de hersenen bij een lage bloedsuikerspiegel. Dit kan hersenschade en/of een comateuze toestand tot gevolg hebben en voor je het weet ben je te laat.”

“Er zijn in Nederland niet veel patiënten met VLCAD deficiëntie”, vertelt Riekelt verder. “We kennen er nu zo’n zeventig en we weten nog steeds relatief weinig over deze aandoening, er is echt nog heel veel onbekend. We proberen er stapje voor stapje meer over te snappen omdat de aandoening zoveel impact heeft op levens. Het is dan ook goed dat er een expertise poli in Utrecht is, waar alle patiënten worden gezien. Ook is het goed dat er patiëntendagen worden georganiseerd, waar iedereen elkaar kan ontmoeten en ervaringen kan uitwisselen. Ook voor ons zijn deze dagen heel leerzaam.

Bij patiënten met VLCAD deficiëntie zie je veel variatie in klachten. Je hebt patiënten met weinig tot geen vetzuuromzetting: deze patiënten hebben vaak ernstige problemen, zoals een verdikte hartspier en lage bloedsuikers, maar er zijn ook patiënten waarbij je nauwelijks klachten ziet. Inmiddels weten we wel dat bij sommige patiënten het voorkomen van vasten niet voldoende is om klachten te voorkomen. 

“Wat moeten we nog meer doen? Wel, hier komt ons onderzoek om de hoek kijken. Sinds een aantal jaar zijn we in staat om een enkele huidcel – een fibroblast – van een patiënt om te zetten naar een iPS-cel (induced Pluripotent Stem cell) oftewel een primitieve (embryonale) stamcel. Door aan deze stamcel specifieke groeifactoren toe te voegen, kan de cel differentiëren naar welke cel je maar wilt. Eigenlijk is dat onvoorstelbaar dat dat kan, ik ben er zelf nog steeds verwonderd over. En weet je dat we dat niet alleen met huidcellen kunnen doen maar ook met cellen die we uit urine halen. Daar hoef je alleen maar voor in een potje te plassen.”

Voor ons onderzoek naar VLCAD deficiëntie hebben we ons gericht op het maken van hartcellen zodat we ritmestoornissen kunnen onderzoeken. Na toevoeging van een specifieke combinatie van groeifactoren aan de stamcel differentieert deze dus naar een hartcel. En dan gebeurt het ongelooflijke: die ene hartcel gaat daadwerkelijk kloppen. Hierdoor kun je door middel van elektrofysiologie als een soort ECG de actiepotentiaal meten. De hartcellen met VLCAD deficiëntie hebben een kortere actiepotentiaal en wij proberen nu te ontdekken hoe dit ontstaat. Komt dat omdat het VLCAD enzym niet werkt en er te weinig energie is of omdat de producten die in de vetzuuroxidatie ontstaan, nu gaan stapelen, zoals acylcarnitine de stof die ook gemeten wordt in de hielprik.”

“We hebben onderzoek gedaan naar het effect van twee verschillende middelen, namelijk resveratrol en etomoxir, op de actiepotentiaal. Bij resveratrol zagen we bij hartcellen waarbij de VLCAD nog iets activiteit geeft, een herstel van de actiepotentiaal, maar dit zagen we niet bij hartcellen met een lage tot geen VLCAD activiteit.

Etomoxir is een remmer van het enzym CPT1a en legt de totale vetzuuroxidatie plat. Hiermee voorkom je de stapeling van onder andere acylcarnitines. Het blijkt nu dat als geen stapeling ontstaat, de actiepotentiaal deels verbetert. De conclusie die we hier voorzichtig uit trekken, is dat vooral stapeling negatieve gevolgen heeft, meer dan het gebrek aan energie. We moeten dit nog veel uitgebreider onderzoeken.”

Riekelt gaat verder: “je moet je voorstellen dat één hartcel, zoals we die in het laboratorium kunnen namaken, ook maar een heel klein onderdeel van het geheel vormt. Een heel hart is een ander ding en veel ingewikkelder. Inmiddels zijn we zover dat we losse hartcellen kunnen bundelen, ze laten samenklonteren en zo te laten kloppen. We noemen dit engineered heart tissue. Je kunt zo de kracht meten, een medicijn toevoegen en kijken of er veranderingen optreden. In de nabije toekomst is het waarschijnlijk ook mogelijk dat we dit plaatsen in een 3D-mal en zo een werkelijke situatie met aders en al nabootsen, zonder dat we de patiënt er zelf mee hoeven te belasten. We kunnen zo therapieën testen en uitvinden wat bij deze unieke patiënt effect zal hebben of niet. En dat begint allemaal bij die ene huidcel of een plasje uit een potje, mindblowing.

Op dit moment is het onderzoek specifiek naar VLCAD deficiëntie met iPS-cellen het enige onderzoek hiernaar in de hele wereld. Ik prijs ons gelukkig dat we dit mogen doen, het is technisch heel uitdagend en we hebben goede experts om ons heen die met ons samenwerken. De ontwikkelingen op dit gebied gaan snel en we zijn heel benieuwd waar we over twee jaar staan in dit proces.”

Dat geldt voor mij ook en ik spreek af het onderzoek door Riekelt en de zijnen te blijven volgen zodat ik in de nabije toekomst In Wisselstof nog meer over kan schrijven. 

Mariët Jonkhout