alles over stofwisselingsziekten

Wisselstof

Editie 3

September 2020

Vaste rubrieken

  • Column Hanka

    Hanka

    <p><span style="color: rgb(255, 255, 255); background-color: rgb(255, 255, 255);">Hanka Dekker is oprichter en directeur van VKS. Zij hee...
    • Column
    meer over Column Hanka
  • Nieuws uit de wetenschap

    <p><strong style="color: rgb(76, 88, 101);">Een samenvatting van wat er de afgelopen weken aan (wetenschaps)nieuws uit de wereld van stof...
    • Wetenschap
    meer over Nieuws uit de wetenschap
  • Column Petra

    Petra

    <p><strong style="color: rgb(76, 88, 101); background-color: rgb(255, 255, 255);">Petra is een creatieve duizendpoot. Ze heeft een studer...
    • Column
    meer over Column Petra
  • VKS-weetjes

    <p><strong style="color: rgb(255, 255, 255);">Op deze pagina laten we u zien waar VKS en vrijwilligers zich voor inzetten. Wilt u iets de...
    • Werk in Uitvoering
    meer over VKS-weetjes
  • Ziekte onder de leden

    <p><span style="color: rgb(255, 255, 255); background-color: rgb(255, 255, 255);">Welke erfelijke stofwisselingsziekten heeft VKS onder d...
    • Werk in Uitvoering
    meer over Ziekte onder de leden
  • Supertrots op hoe ze het toch maar doet

    Glut-1 deficiëntie

    <p><strong>Wanneer een kind een stofwisselingsziekte heeft, worden daarmee niet alleen de ouders, maar alle familieleden geraakt</strong>...
    • Parels
    meer over Supertrots op hoe ze het toch maar doet
  • In memoriam

    <p>Een kind, partner of kleinkind moeten verliezen aan een stofwisselingsziekte doet veel verdriet. Onze gedachten en condoleances gaan u...
    meer over In memoriam

In deze editie

  • Van huidcel naar hartcel

    VLCADD

    <p>Prof. Dr. Riekelt Houtkooper is hoogleraar translationeel metabolisme aan de Faculteit der Geneeskunde van de Universiteit van Amsterd...
    • Interview
    meer over Van huidcel naar hartcel
  • Hielprik in Corona-tijd

    Gaat alles gewoon door?

    <p>Wie hielprik zegt, zegt stofwisselingsziekten. Wat in 1974 begon met alleen PKU is in 2020 uitgegroeid tot een screeningsprogramma met...
    • Wetenschap
    meer over Hielprik in Corona-tijd
  • Het meisje met de zebravisjes

    Galactosemie

    <p><strong>Op Instagram kwam onze redactie een bijzonder account op het spoor. Een onderzoeksgroep die zich ‘metabolic masterminds Maastr...
    • Interview
    meer over Het meisje met de zebravisjes
  • Een eerbetoon aan Bart en Jelle

    Niemann-Pick type C

    <p><strong>Eén kind verliezen is al iets wat onmogelijk te verwerken lijkt, maar twee? Dit onvoorstelbare leed overkwam Jan en Loes Gieli...
    • Ervaringsverhaal
    meer over Een eerbetoon aan Bart en Jelle
  • Diagnose: Creatine transporter defect (CTD)

    Diagnose: Creatine transporter defect (CTD)

    <p><strong>Vanaf het moment dat Kim (33) uit het Belgische Gent zwanger was van haar zoon Jannes (5), wist ze dat ze te maken had met een...
    • Ervaringsverhaal
    meer over Diagnose: Creatine transporter defect (CTD)
  • "Tsja doen?"

    Jop

    <p>De Coronatijd is voor ons al heel ontwrichtend. Hoe moet het dan wel zijn voor de mensen die door hun stofwisselingsziekte zo'n behoef...
    meer over "Tsja doen?"

VLCADD

Van huidcel naar hartcel

Prof. Dr. Riekelt Houtkooper is hoogleraar translationeel metabolisme aan de Faculteit der Geneeskunde van de Universiteit van Amsterdam. Samen met Suzan Knottnerus, inmiddels anios kindergeneeskunde in het Dijklander Ziekenhuis in Hoorn, doet hij onderzoek naar lang-keten vetzuuroxidatiestoornissen.

De setting waarin dit interview plaatsvindt, is een iets andere dan die we van tevoren hadden afgesproken. De coronamaatregelen hebben wat dat betreft roet in het eten gegooid. De bedoeling was dat ik Riekelt Houtkooper en Suzan Knottnerus in het Amsterdam UMC, locatie AMC, zou ontmoeten, om naast het interview zelf, in het laboratorium iets van hun ongelooflijke werk met eigen ogen te zien. Het liep dus anders. We ontmoetten elkaar ‘online’, ieder vanuit de eigen huiskamer, maar dat maakte het gesprek echter niet minder boeiend. We spraken ruim een uur over translationeel metabolisme en onderzoek naar mitochondriële vetzuuroxidatie, specifiek naar VLCAD deficiëntie.

Prof. Dr. Riekelt Houtkooper is hoogleraar translationeel metabolisme aan de Faculteit der Geneeskunde van de Universiteit van Amsterdam. Zijn werk verricht hij met name in het laboratorium Genetische Metabole Ziekten van het Amsterdam UMC, locatie AMC. “Van huis uit heb ik biomedische wetenschappen gestudeerd en ik ben dus geen arts. Mijn medische kennis gaat zover als dat dokters mij vertellen en ik ben afhankelijk van hun klinische expertise”, lacht Riekelt. “Mijn enige interesse gaat uit naar stofwisseling en naar wat daarmee allemaal fout kan gaan en dan bedoel ik zowel in de erfelijkheid en de zeldzame ziekten die hiermee in verband staan, als stofwisseling die ontspoort door veroudering. Denk hierbij aan aandoeningen als type II diabetes en hartfalen. Met het herstel van het metabolisme kunnen ziekten verholpen of uitgesteld worden en wij proberen hier de beste weg voor te vinden. We doen dat niet alleen in een ‘kweeksetting’. Ons werk is translationeel, wat betekent dat het rechtstreeks gekoppeld wordt aan echte patiënten. Voor het onderzoek naar lang-keten vetzuuroxidatie bijvoorbeeld werken we nauw samen met het UMC Utrecht, met name met Gepke Visser en Sabine Fuchs. Op hun expertise poli worden alle patiënten met VLCAD deficiëntie gezien.”

Suzan Knottnerus beaamt dit. Inmiddels als anios kindergeneeskunde werkzaam in het Dijklander Ziekenhuis in Hoorn. De afgelopen jaren deed zij als arts-onderzoeker promotieonderzoek naar de lang-keten vetzuuroxidatiestoornissen. Naast samenwerking hierin met Riekelt, werd ook de afdeling experimentele cardiologie in het AMC hierbij betrokken en daarnaast natuurlijk de patiënten die gezien worden op de expertise poli van Gepke Visser. “De patiënten maakten dat het onderzoek een extra dimensie kreeg; je kent de patiënt van wie de cellen zijn waarmee je werkt.” 

Hielprik

Sinds 2007 wordt in Nederland middels de hielprik gescreend op aandoeningen in de lang-keten vetzuurverbranding en wel op VLCAD en LCHAD deficiëntie, twee relatief zeldzame erfelijke stofwisselingsziekten. VLCAD deficiëntie staat voor very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie. Het is een vetzuuroxidatiestoornis die maakt dat de verbranding van vetten niet verloopt zoals zou moeten. Bij alles wat we doen, of dit nu denken, bewegen, of slapen betreft, gebruikt ons lichaam energie. Die energie wordt gehaald uit voedsel of uit de reservevoorraad die is opgeslagen in bijvoorbeeld spieren, lever, en vetweefsel. Echter voordat deze energie ook daadwerkelijk gebruikt kan worden, moet zij omgezet worden naar een energievorm die de cellen kunnen gebruiken. Die energievorm heet ATP (adenosinetrifosfaat) en wordt gemaakt in de mitochondriën oftewel de lichaamsenergiefabriekjes. De aandoening is zo zeldzaam dat er per jaar in Nederland gemiddeld drie tot vier keer een nieuwe diagnose wordt gesteld.

“Dat is wel eens lastig want niet iedereen die met VLCAD deficiëntie gediagnosticeerd wordt, ontwikkelt dezelfde klachten. Op basis van de diagnose uit de hielprik is een baby direct patiënt, maar soms zijn er helemaal geen problemen en weten we ook niet of die problemen wel zullen ontstaan en welke dit überhaupt zullen zijn”, vertelt Riekelt. “Dat blijkt best een ingewikkeld dilemma. Toch is het wel goed dat het screenen plaatsvindt. Je kunt nu in ieder geval voorkomen dat patiënten lang gevast raken of te lang te weinig koolhydraten binnen krijgen.”

“Voor de hielprik zagen we meer patiënten met lage bloedsuikers omdat ze hun vetreserves niet konden aanspreken.” vult Suzan aan. “Zij kunnen ook geen ketonlichamen maken: de energiebron van de hersenen bij een lage bloedsuikerspiegel. Dit kan hersenschade en/of een comateuze toestand tot gevolg hebben en voor je het weet ben je te laat.”

VLCAD Deficiëntie

“Er zijn in Nederland niet veel patiënten met VLCAD deficiëntie”, vertelt Riekelt verder. “We kennen er nu zo’n zeventig en we weten nog steeds relatief weinig over deze aandoening, er is echt nog heel veel onbekend. We proberen er stapje voor stapje meer over te snappen omdat de aandoening zoveel impact heeft op levens. Het is dan ook goed dat er een expertise poli in Utrecht is, waar alle patiënten worden gezien. Ook is het goed dat er patiëntendagen worden georganiseerd, waar iedereen elkaar kan ontmoeten en ervaringen kan uitwisselen. Ook voor ons zijn deze dagen heel leerzaam.

Bij patiënten met VLCAD deficiëntie zie je veel variatie in klachten. Je hebt patiënten met weinig tot geen vetzuuromzetting: deze patiënten hebben vaak ernstige problemen, zoals een verdikte hartspier en lage bloedsuikers, maar er zijn ook patiënten waarbij je nauwelijks klachten ziet. Inmiddels weten we wel dat bij sommige patiënten het voorkomen van vasten niet voldoende is om klachten te voorkomen. 

“We trekken de voorzichtige conclusie dat stapeling bij VLCAD deficiëntie negatievere gevolgen heeft dan het gebrek aan energie.”
~ Suzan Knottnerus

Huidcel - stamcel - hartcel

“Wat moeten we nog meer doen? Wel, hier komt ons onderzoek om de hoek kijken. Sinds een aantal jaar zijn we in staat om een enkele huidcel – een fibroblast – van een patiënt om te zetten naar een iPS-cel (induced Pluripotent Stem cell) oftewel een primitieve (embryonale) stamcel. Door aan deze stamcel specifieke groeifactoren toe te voegen, kan de cel differentiëren naar welke cel je maar wilt. Eigenlijk is dat onvoorstelbaar dat dat kan, ik ben er zelf nog steeds verwonderd over. En weet je dat we dat niet alleen met huidcellen kunnen doen maar ook met cellen die we uit urine halen. Daar hoef je alleen maar voor in een potje te plassen.”

Voor ons onderzoek naar VLCAD deficiëntie hebben we ons gericht op het maken van hartcellen zodat we ritmestoornissen kunnen onderzoeken. Na toevoeging van een specifieke combinatie van groeifactoren aan de stamcel differentieert deze dus naar een hartcel. En dan gebeurt het ongelooflijke: die ene hartcel gaat daadwerkelijk kloppen. Hierdoor kun je door middel van elektrofysiologie als een soort ECG de actiepotentiaal meten. De hartcellen met VLCAD deficiëntie hebben een kortere actiepotentiaal en wij proberen nu te ontdekken hoe dit ontstaat. Komt dat omdat het VLCAD enzym niet werkt en er te weinig energie is of omdat de producten die in de vetzuuroxidatie ontstaan, nu gaan stapelen, zoals acylcarnitine de stof die ook gemeten wordt in de hielprik.”

“We hebben onderzoek gedaan naar het effect van twee verschillende middelen, namelijk resveratrol en etomoxir, op de actiepotentiaal. Bij resveratrol zagen we bij hartcellen waarbij de VLCAD nog iets activiteit geeft, een herstel van de actiepotentiaal, maar dit zagen we niet bij hartcellen met een lage tot geen VLCAD activiteit.

Etomoxir is een remmer van het enzym CPT1a en legt de totale vetzuuroxidatie plat. Hiermee voorkom je de stapeling van onder andere acylcarnitines. Het blijkt nu dat als geen stapeling ontstaat, de actiepotentiaal deels verbetert. De conclusie die we hier voorzichtig uit trekken, is dat vooral stapeling negatieve gevolgen heeft, meer dan het gebrek aan energie. We moeten dit nog veel uitgebreider onderzoeken.”

“Eigenlijk is dat onvoorstelbaar dat dat kan, ik ben er zelf nog steeds verwonderd over.” Riekelt Houtkooper
~ Riekelt Houtkooper

3D-mal

Riekelt gaat verder: “je moet je voorstellen dat één hartcel, zoals we die in het laboratorium kunnen namaken, ook maar een heel klein onderdeel van het geheel vormt. Een heel hart is een ander ding en veel ingewikkelder. Inmiddels zijn we zover dat we losse hartcellen kunnen bundelen, ze laten samenklonteren en zo te laten kloppen. We noemen dit engineered heart tissue. Je kunt zo de kracht meten, een medicijn toevoegen en kijken of er veranderingen optreden. In de nabije toekomst is het waarschijnlijk ook mogelijk dat we dit plaatsen in een 3D-mal en zo een werkelijke situatie met aders en al nabootsen, zonder dat we de patiënt er zelf mee hoeven te belasten. We kunnen zo therapieën testen en uitvinden wat bij deze unieke patiënt effect zal hebben of niet. En dat begint allemaal bij die ene huidcel of een plasje uit een potje, mindblowing.

Op dit moment is het onderzoek specifiek naar VLCAD deficiëntie met iPS-cellen het enige onderzoek hiernaar in de hele wereld. Ik prijs ons gelukkig dat we dit mogen doen, het is technisch heel uitdagend en we hebben goede experts om ons heen die met ons samenwerken. De ontwikkelingen op dit gebied gaan snel en we zijn heel benieuwd waar we over twee jaar staan in dit proces.”

Dat geldt voor mij ook en ik spreek af het onderzoek door Riekelt en de zijnen te blijven volgen zodat ik in de nabije toekomst In Wisselstof nog meer over kan schrijven. 

Mariët Jonkhout