Ze wist al heel vroeg dat ze dokter wilde worden, vertelt de nu 28-jarige Minela. ‘Ik herinner me dat ik hooguit vier jaar was en met mijn vader mee mocht naar het ziekenhuis. Mijn oma moest een kleine operatie ondergaan en als anesthesioloog was mijn vader daarbij betrokken. Ik bleef achter in de teamkamer, waar ik speelde met een hechtsetje en andere spulletjes die ze mij gaven. Ook in latere jaren ging ik regelmatig met mijn vader mee. Zo kreeg ik de belangstelling voor de zorg met de paplepel ingegoten.’ Geen wonder dat Minela geneeskunde wilde studeren. Maar de eerste poging mislukte: ze werd uitgeloot voor de studie. In afwachting van een nieuwe kans, ging ze biomedische wetenschappen studeren. ‘Dat wakkerde mijn interesse in onderzoek aan’, vertelt ze. ‘Om een behandeling of een medicijn te ontwikkelen, daar zit ongelooflijk veel wetenschap achter.’ 

Het volgende studiejaar was het wel raak: ze kon starten in Maastricht. Daar kwam ze na verloop van jaren in contact met prof.dr. Estela Rubio-Gozalbo, een expert op het gebied van stofwisselingsziekten, met speciale aandacht voor galactosemie. ‘Hoe zij tijdens colleges vertelde over de combinatie van zorg en onderzoek, dat vond ik geweldig interessant. Toen ik een paar jaar later zag dat er een plek vrijkwam binnen haar onderzoeksgroep, heb ik daar direct werk van gemaakt. Nu is ze mijn supervisor. Nog net, inmiddels heb ik mijn promotieonderzoek afgerond. De studie is klaar, ik ben gestart als arts-assistent bij de kindergeneeskunde.’ 

Minela promoveert op onderzoek naar galactosemie, waarbij onderzoek in zebravisjes een grote rol speelt. Bij deze zeldzame genetische ziekte speelt melksuiker een hoofdrol. Door een fout in een bepaald gen maakt het lichaam een bepaald enzym (GALT) niet of onvoldoende aan. Bij mensen die het probleem niet hebben, zet het lichaam melksuiker (galactose) probleemloos om in glucose, een suikerachtige stof die door je lijf wordt ‘verbrand’ om energie te verkrijgen. Maar zit er een fout in dat ene gen, dan lukt dat niet. Een baby die deze genetische fout heeft, kan direct al de galactose in de moedermelk niet omzetten in glucose en krijgt klachten. Doordat het lichaam galactose niet kan afbreken, ‘stapelen’deze en andere afbraakproducten zich op . ‘Dit ontdekken we tegenwoordig gelukkig vrij snel, want het zit in de hielprikscreening die baby’s in de eerste week na de geboorte krijgen’, zegt Minela. ‘Dat is een belangrijke verbetering, want omdat het zo zelden voorkomt, denken artsen niet snel aan deze aandoening. Terwijl hier geldt: hoe eerder je het ontdekt, hoe beter de vooruitzichten voor de pasgeborene. Er zijn veilige alternatieven voor moedermelk en dierlijke melk, zoals het gebruik van sojamelk.’ 

Maar wat als het veel later wordt ontdekt, wat vroeger vaker het geval was? Minela: ‘Hoe later je het ontdekt, hoe groter de kans op problemen die al op jonge leeftijd schade doen. De schade kan zo groot worden, dat het kindje overlijdt. Op de lange termijn kunnen ernstige klachten ontstaan, ook als er wel een galactosebeperking is. Bij sommige patiënten zijn die redelijk mild. Bij anderen heel ingrijpend, denk bijvoorbeeld aan beschadigingen van het brein, met een vertraagde ontwikkeling en neurologische problemen zoals tremor. Met tremor bedoelen we het ongecontroleerd trillen van ledematen, vaak de handen.’

Ook kan iemand last hebben van toevallen, ongecontroleerde bewegingen, depressie, ADHD of vormen van autisme. De lijst is nog langer. De experts weten niet precies wanneer de schade ontstaat en hoe het achterliggende mechanisme van het ziekteproces werkt. Wel is duidelijk dat vroege ontdekking, bijvoorbeeld dankzij de hielprik, de schade op langere termijn niet helemaal kan voorkomen. Een galactose-beperkt dieet houdt niet alle stapeling van afvalstoffen tegen. Volgens de laatste inzichten zijn bij het ontstaan van de ziekteverschijnselen verschillende mechanismen betrokken. Dat maakt zoeken naar oplossingen extra gecompliceerd. 

Galactosemie kan nog niet worden genezen, maakt Minela duidelijk. De enige behandeling is het galactose-beperkte dieet. ‘Daarnaast kunnen we eventuele andere klachten onderdrukken, zegt ze. ‘Om een voorbeeld te geven, sommige mensen hebben als gevolg van de ziekte ADHD. Dan kun je een medicijn zoals ritalin geven, zoals veel mensen met ADHD dat gebruiken. Zo is er ook een middel dat je kunt geven tegen trillen. En bij mensen die door galactosemie een spraakstoornis hebben, kan spraaktherapie helpen. Constateren we dat de botdichtheid niet optimaal is, dan geven we calcium en vitamine D, zulke supplementen werken goed. Zo leveren we maatwerk, steeds goed kijkend naar wat iemand nodig heeft. Maar het is helaas nog altijd symptoombestrijding. Voor de onderliggende oorzaak van de problemen hebben we geen behandelmogelijkheden. Dat is best heftig, als je weet dat een groot deel van de patiënten met galactosemie ernstige klachten heeft.’

Meer dan eens gaat het om meerdere klachten tegelijk, weet ze. En die klachten treffen behalve de persoon zelf ook diens omgeving. Bij kinderen bijvoorbeeld de ouders en eventueel de rest van het gezin. 

Klassieke galactosemie komt gemiddeld bij 1 op de circa 50.000 mensen voor. Al zijn er op enkele plaatsen in de wereld bevolkingsgroepen waar het risico fors groter is. De verklaring is simpel: het is een erfelijke ziekte en die kan zich soms in een bepaalde gemeenschap sterker verspreiden dan elders. Zo is in Ierland -een eiland dat vroeger veel minder ontsloten was dan nu- de "travellers"populatie bekend, bij ons meestal zigeuners of woonwagenbewoners genoemd. Daar komt klassieke galactosemie bij ongeveer 1 op de 15.000 personen voor.

In Nederland gaat het om ongeveer 200 patiënten. Minela: ‘Dat zijn de patiënten van wie we het weten. Het kan zijn dat er nog meer zijn, met milde klachten waardoor ze buiten de scoop van de artsen vallen en dus niet staan geregistreerd.’ De oudste patiënten in ons land zijn nu in de vijftig, zegt de promovenda: ‘In principe kun je met deze ziekte dezelfde levensverwachting hebben als ieder ander. De belasting voor de patiënten kan wel groot zijn. Naast de ziekteverschijnselen moet je ook continu op je voeding letten. Vooral voor jongeren valt dat niet mee.’

Door de kleine patiëntenaantallen staan de mensen met galactosemie niet vooraan in de rij zodra ergens geld vrijkomt voor onderzoek en het ontwikkelen van medicijnen. Toch zijn er wel degelijk gedreven, vasthoudende wetenschappers die alles op alles willen zetten om het genetisch defect te ontrafelen en adequate behandeling mogelijk te maken. In Nederland zijn onder meer de officiële expertisecentra voor galactosemie heel actief: dat zijn de academische ziekenhuizen in Amsterdam en Maastricht. In het MUMC+ is de onderzoeksgroep rond de eerder genoemde Estela Rubio-Gozalbo sinds 2014 in de weer met zebravisjes. Hoe zit dat? Minela: ‘Ongeveer 80 procent van de menselijke genen vind je in een vergelijkbare vorm terug in zebravissen. En ze hebben ook aderen, plus organen zoals een lever en een hart. Ze hebben minuscule breintjes en eierstokken. Dat alles maakt ze heel geschikt voor onderzoek. En vaak hebben we voor onderzoek niet eens een volwassen vis nodig: we gebruiken de embryo’s. In deze embryo’s kunnen we de ziekte bestuderen in een vroege fase en mogelijke behandelingen testen. Die embryo’s heb je in een handomdraai: we doen bijvoorbeeld vijf vrouwtjes en vijf mannetjes bij elkaar in een tank en de volgende dag hebben we 500 tot 600 piepkleine doorzichtige embryo’s.’

In zebravisjes werkt galactosemie op een vergelijkbare manier als in mensen, weten de onderzoekers al. Brandende vraag is natuurlijk of er aanknopingspunten zijn om iets tegen de ziekte te kunnen doen. Zijn er tastbare successen? Minela: ‘Stap 1 was het aantonen dat het model werkt, dat je conclusies kunt trekken op basis van de overeenkomsten in symptomen tussen zebravis en mens. De volgende stap is dat je het ziektemechanisme tot op detailniveau ontrafelt en therapieën bedenkt en uittest. Dat gebeurt allemaal al, ook in andere ziektemodellen, maar er zijn nog geen kansrijke medicijnen voor patiënten uit voortgekomen.’

De onderzoekster vertelt dat er veel aandacht is voor een molecuul dat alleen onder de microscoop zichtbaar is: messenger ribonucleïnezuur, bekend als mRNA. Dit zuur regelt allerlei processen op celniveau, zoals het overbrengen van bepaalde instructies. Het heet daarom ook wel het ‘boodschapper-RNA’. Minela: ‘Als we er in slagen om een synthetisch stofje aan deze moleculen mee te geven waardoor het lichaam eiwitten weer kan aanmaken, ben je een gigantische stap verder. We zien ook al positieve effecten in onze zebravissen: we komen dichterbij, er is impact te zien. Maar dit soort onderzoek vergt een lange adem. Stel het is effectief in de zebravissen en andere diermodellen, dan weet je nog niet of het ook in mensen werkt. Helaas is het dan opnieuw een proces van jaren voordat je betrouwbaar bewijs hebt en medicijnen kunt ontwikkelen.’

Het MUMC+ is de enige plek in Nederland waar men galactosemie-onderzoek met zebravissen doet. Elders heeft men de toepassing van het boodschapper-RNA op muizen getest. De uitkomsten wijzen in dezelfde richting als die bij de vissen, vertelt Minela. Hoeveel tijd is nog nodig totdat er een werkend medicijn ligt? Ze waagt zich niet aan een voorspelling. ‘Succes bij dit soort onderzoek is van veel factoren afhankelijk, er kan veel tegenzitten. Ik verwacht niet dat er binnen drie jaar iets op tafel ligt. Tot m’n spijt.’

Ondertussen gaat ook het onderzoek naar het bestrijden van symptomen van galactosemie verder. In Maastricht gaat Minela’s onderzoeksgroep bijvoorbeeld kijken naar het effect van het stimuleren van hersencellen op spraak/taal en motorische problemen. Hiervoor komt een techniek van niet-invasieve breinstimulatie in aanmerking. Deze techniek bleek succesvol bij bijvoorbeeld patiënten met een depressie.  

Toekomst

Het zebravis-onderzoek gaat binnenkort verder zonder Minela. Ze is als arts-assistent kindergeneeskunde gestart in een ziekenhuis in Eindhoven. Maar, de liefde voor wetenschappelijk onderzoek blijft en wie weet pakt ze ooit het galactosemie-onderzoek weer op: ‘Het is frustrerend dat er voor mensen met metabole ziekten nog zo weinig is. Ik ken inmiddels veel patiënten en hun familie, ik voel me verbonden. Misschien kan ik in de toekomst iets voor hen betekenen, wie weet!’ 

Johan Oltvoort