Eind oktober verdedigde Willemijn van Rijt (Zwolle, 1992) met succes haar proefschrift ‘Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie en de hielprikscreening bij pasgeborenen’ aan de Universiteit van Groningen. Een proefschrift dat tot stand is gekomen na uitgebreid literatuur- en cohort onderzoek onder patiënten met Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MADD) van over de hele wereld. MADD is ook bekend onder de naam glutaaracidurie type II en is een zeer zeldzame stofwisselingsziekte waarbij de vetzuur- en aminozuuroxidatie zijn aangedaan.

“Ik begon met mijn studie geneeskunde in 2011”, vertelt Willemijn als we elkaar via Teams digitaal spreken. “En ik ben eigenlijk al heel snel, al in het tweede jaar van mijn bachelor, min of meer per toeval terechtgekomen bij de onderzoeksgroep naar metabole aandoeningen van - later mijn promotor - Terry Derks. Ik zat in een commissie die onderzoeksstages regelt en was op zoek naar een stageplaats voor een medestudent. In plaats daarvan werd ik zelf gevraagd om binnen het kader van de Junior Scientific Masterclass (JSM) mee te werken aan verschillende onderzoeksprojecten. Dat leek me leuk, dus heb ik ja gezegd. Ik wist nog niet veel van metabole ziekten, maar kindergeneeskunde in het algemeen en erfelijke ziekten trokken me altijd al. Mijn interesse en enthousiasme waren dan ook snel gewekt.

Het klikte bijzonder goed met het hele onderzoeksteam en er waren steeds weer mogelijkheden om nieuwe projecten te starten. Vaak waren dit projecten die voortkwamen uit vragen ontstaan in een eerder onderzoek. Het was dan ook in deze periode dat de basis voor mijn latere proefschrift is gelegd. In 2013/2014 werden namelijk na elkaar twee kinderen geboren die de stofwisselingsziekten MADD bleken te hebben. Het eerste kind werd al op de eerste dag van leven ernstig ziek en moest gereanimeerd worden. Nadien ontwikkelde dit kind zeer ernstige symptomen aan het brein en hart ondanks reguliere behandeling. Het tweede kind is tot op heden asymptomatisch. Het totaal verschillende ziekteverloop bij deze twee kinderen met dezelfde aandoening zette ons aan het denken. We vroegen ons af hoe dat kon.

Beide kinderen werden geïdentificeerd na een fout positieve uitslag van de hielprik. Ondanks het feit dat de Nederlandse hielprikscreening tot op heden niet screent op de ziekte MADD (in tegenstelling tot diverse andere Europese landen waaronder België, Italië, Noorwegen, Portugal, Spanje, en Zweden), liet de uitslag destijds wel zien dat er op metabool niveau iets niet in orde was. Wij vroegen ons af of MADD  op termijn ook zou kunnen worden geïncludeerd in het hielprikscreeningsprogramma. Maar of een ziekte kan worden toegevoegd aan het hielprikscreeningprogramma in Nederland hangt af van of er voldoende gezondheidswinst te behalen is door een vroege ontdekking. Om dit te realiseren, is het noodzakelijk om aan bepaalde criteria te voldoen; als je op een aandoening screent, wil je ook een bepaalde mate van perspectief aan ouders kunnen bieden met bijvoorbeeld kennis over het ziektebeloop en over mogelijke behandelingsopties. In het ene deel van mijn promotieonderzoek hebben we daarom gekeken naar hoe de ziekte MADD zich kan uiten en of er een behandeling beschikbaar is voor ernstig aangedane patiënten. Het uiteindelijke doel was om een evaluatie te bieden of MADD op termijn zou kunnen worden opgenomen in de Nederlandse hielprikscreening.

Het ernstige beloop op de eerste dag van leven bij het eerste kind deed ons afvragen of de juiste diagnose zou zijn gesteld wanneer het kind was komen te overlijden voordat de hielprik zou zijn afgenomen. Dit was voor ons aanleiding om te onderzoeken of andere stofwisselingsziekten ook gepaard gaan met een vergelijkbaar risico. Systematisch literatuuronderzoek wees uit dat er ten minste 43 stofwisselingsziekten bekend zijn die gepaard gaan met een risico op onverwacht overlijden op de jonge kinderleeftijd. In mijn proefschrift pleit ik dat elk kind ten minste deelname verdient aan een hielprikscreening programma, ook na vroegtijdig overlijden in de eerste levensweek, zodat misschien duidelijk wordt wat de oorzaak van het overlijden is.

Over het algemeen is voor patiënten met een mildere vorm van MADD de reguliere behandeling toereikend, waaronder een eiwit- en vetarm dieet en het vermijden van vasten. Voor ernstig aangedane patiënten is de experimentele behandeling met D,L-3-hydroxyboterzuur (D,L-3-HB) een optie. Dit is een vorm van ketonentherapie als energiebron, zoals ook wel in de sportwereld wordt toegepast. Deze behandeling werd slechts bij enkele individuele casussen in de literatuur beschreven. Om de effectiviteit en veiligheid van behandeling met D,L-3-HB goed in kaart te brengen, hebben we dit deel van mijn promotieonderzoek breed aangepakt. Via mailinglists en netwerken voor metabole kinderartsen hebben we anonieme gegevens verzameld over MADD patiënten die waar ook ter wereld behandeld zijn met D,L-3 HB. We hebben alle bekende data met elkaar vergeleken en kwamen tot de conclusie dat deze behandeling bij ernstig aangedane patiënten effectief is en de overleving lijkt verbeterd ten opzichte van casuïstiek uit de literatuur.

Daarnaast hebben we onderzocht of we het individuele ziektebeloop bij een MADD patiënt kunnen voorspellen. We kwamen er achter dat metingen in fibroblasten een indicatie kunnen geven over de ernst van de aandoening. Dit kan helpen bij het maken van een inschatting over de mate van risico op het ontwikkelen van bepaalde symptomen bij een patiënt. 

Het was voor mij heel bijzonder en waardevol om met dit promotieonderzoek bezig te mogen zijn. Zeker omdat je de kinderen die de aanleiding van het proefschrift zijn geweest, persoonlijk kent. Ik vond het een eervolle taak om vraagstukken vanuit een klinische setting zo goed mogelijk te vertalen naar onderzoek met als ultieme doel een bijdrage te kunnen leveren aan de patiëntenzorg. Het bood voor mij de mogelijkheid om ook op dat gebied de zogenaamde ’dots’ te verbinden.

Momenteel werk ik met veel plezier binnen de kinder- en jeugdpsychiatrie in een team voor kinderen met een ontwikkelingsachterstand, waarbij in sommige gevallen ook stofwisselingsziekten kunnen meespelen. Ik merk dat ik het grensvlak tussen kindergeneeskunde en kinderpsychiatrie erg boeiend vind en misschien is dat een gebied waar ik me in de toekomst graag op zou willen richten.” 

Door Mariët Jonkhout