alles over stofwisselingsziekten

Wisselstof

Editie 1

Maart 2022

Vaste rubrieken

  • Column Hanka

    Hanka

    <p><span style="color: rgb(255, 255, 255); background-color: rgb(255, 255, 255);">Hanka Dekker is oprichter en directeur van VKS. Zij hee...
    • Column
    meer over Column Hanka
  • Werk in uitvoering

    <p><strong style="color: rgb(255, 255, 255);">Op deze pagina laten we u zien waar VKS en vrijwilligers zich voor inzetten. Wilt u iets de...
    meer over Werk in uitvoering
  • Ziekte onder de leden

    <p>Vanaf nu is onze nieuwe website online. Voor de laatste keer, voegen we ook hier een overzicht toe, van alle ziekten waarmee we leden ...
    meer over Ziekte onder de leden
  • Column Petra

    Petra

    <p><strong>Petra is een creatieve duizendpoot. Ze heeft een studerende dochter en woont samen met haar vriend. Petra heeft een glycogeens...
    • Column
    meer over Column Petra
  • In Memoriam

    <p>Een kind, partner of kleinkind moeten verliezen aan een stofwisselingsziekte doet veel verdriet. Onze gedachten en condoleances gaan u...
    meer over In Memoriam
  • Minilevers naar nieuwe hoogten

    update van onderzoek Sabine Fuchs

    <p><em>In het laboratorium van het Hubrecht Instituut in Utrecht kweekt Sabine Fuchs minilevers uit stamcellen van patiënten om het ziekt...
    • Wetenschap
    meer over Minilevers naar nieuwe hoogten
  • Alles wat je nooit wilde weten (deel2)

    Fascinaties nuttig maken

    <p>Zoveel mogelijk mensen, zoveel mogelijk informeren en steunen in hun proces aangaande een stofwisselingsziekte. Dat is al sinds 1994 d...
    • Parels
    meer over Alles wat je nooit wilde weten (deel2)

In deze editie

  • De puzzelstukjes op hun plek

    MPS 3 C / Sanfilippo C

    <p><strong>Het komt vaak voor dat een stofwisselingsziekte wordt vastgesteld in de kindertijd. Noura (46) weet echter pas sinds anderhalf...
    • Ervaringsverhaal
    meer over De puzzelstukjes op hun plek
  • Metabolisme is super-interessant!

    Ieder stapje is er een

    <p>Na in 2015 in Amsterdam zijn Masterdiploma in Biomedische wetenschappen behaald te hebben, begon Daan Panneman (1991) aan zijn promoti...
    • Wetenschap
    meer over Metabolisme is super-interessant!
  • ‘Niels is de uitzondering waarbij het zo goed gaat!’

    Very long-chain acylCoA dehydrogenase deficiëntie (VLCADD)

    <p><strong>Negentien jaar geleden was Niels de eerste baby in Nederland die gediagnosticeerd werd met VLCADD, een vetzuuroxidatiestoornis...
    • Ervaringsverhaal
    meer over ‘Niels is de uitzondering waarbij het zo goed gaat!’
  • “Ik doe steeds weer een stapje terug”

    De ziekte van Schindler type II

    <p>In een Grandcafé midden in het centrum van Eindhoven ontmoet ik op een regenachtige woensdagmiddag Judith. Dit Grandcafé ligt niet ver...
    • Ervaringsverhaal
    meer over “Ik doe steeds weer een stapje terug”
  • Promovenda Laura Tseng

    ‘'Stevige stap gezet om PDE in de hielprik-screening te krijgen’

    <p><span style="color: rgb(0, 0, 0);">De kans dat je met Pyridoxine-Dependent Epilepsy (PDE, Pyridoxine-Afhankelijke Epilepsie in het Ned...
    • Wetenschap
    meer over Promovenda Laura Tseng

update van onderzoek Sabine Fuchs

Minilevers naar nieuwe hoogten

In het laboratorium van het Hubrecht Instituut in Utrecht kweekt Sabine Fuchs minilevers uit stamcellen van patiënten om het ziektemechanisme van de patiënt te onderzoeken en nieuwe behandelingen te ontwikkelen. Daarnaast doet ze onderzoek naar mogelijkheden om de stamcellen te gebruiken voor transplantatie bij patiënten met metabole en/of genetische ziekten. Aan het begin van dit jaar kreeg ze voor haar onderzoek een European Research Grant van 1,5 miljoen. Nog recenter, begin maart 2022, heeft ze met haar groep een onderzoeksprijs van 1,2 miljoen gewonnen.

Miniorganen van patiënten

In de Wisselstof van juni 2020 vertelde kinderarts Sabine Fuchs al over haar onderzoek naar nieuwe behandelingsmogelijkheden voor stofwisselingsziekten. Haar buiten het lichaam gekweekte mini-orgaantjes (organoïden) kwamen al uitgebreid aan de orde.

Om dit onderzoek te kunnen doen, zijn allereerst cellen van patiënten nodig. Het onderzoeksteam heeft een biobank opgezet waarin allerlei soorten weefsel en materiaal van inmiddels ruim 200 patiënten en gezonde controles is opgeslagen. De 'leveranciers' van de cellen hebben verschillende leeftijden. Het materiaal wordt verzameld bij operaties waarbij leverweefsel beschikbaar komt.

Het team werkt nauw samen met andere groepen in het Hubrecht Instituut die al methoden hebben ontwikkeld voor het werken met organoïden.

Al snel bleek in het onderzoek dat de gekweekte minilevertjes nog niet alle eigenschappen van een volwassen lever hebben. Hierdoor kunnen nog niet alle stofwisselingsziekten waarbij de lever is aangedaan worden bestudeerd.

Ziekten in het energiemetabolisme

Om het energiemetabolisme in minilevertjes te karakteriseren, heeft het team verschillende proeven gedaan. Hiermee hebben ze verschillen in energiemetabolisme kunnen vinden tussen stamcellen en rijpe levercellen. Dit soort veranderingen kunnen ze dus ook bij metabole ziekten bestuderen.

Met één van deze technieken (ImageStream) kunnen behalve het energiemetabolisme veel andere celprocessen worden bestudeerd en gemeten in heel veel cellen tegelijk. Zo hebben ze verschillen in de vorm en functie van mitochondriën van patiënten met mitochondriële ziekten en gezonde controles kunnen meten.

Ook is het met deze testen mogelijk te kijken naar het effect van een behandeling op de mitochondriële ziekte. Dit heeft het team bijvoorbeeld gedaan voor patiënten met ziekten waarbij het niet lukt aminozuren in te bouwen in mitochondriële eiwitten (mitochondriële ARS-deficiënties).

Het team heeft getest of toevoegen van specifieke aminozuren aan cellen van de patiënt de mitochondriële functie kon herstellen. Dit bleek het geval en op basis hiervan worden er nu 5 patiënten behandeld met specifieke aminozuren. Dit lijkt vooralsnog gunstige effecten te hebben op de epilepsie en helderheid van de patiënten en het voorkómen van verdere achteruitgang.

Deze technieken worden nu ook ingezet in cellen van patiënten die hun vetten niet kunnen omzetten in energie (vetzuuroxidatiedefecten). Als er een goede, meetbare ziekte-indicator in de cel kan worden gevonden, kan die mogelijk worden gebruikt om het effect van nieuwe behandelstrategieën te testen.

Lever Organoiden van een muis met rechts afwijkende cellen met meer vet-opslag (groen). Belenguer et al. Nature Communications 2022 / MPI-CBG

Meten en maken

Om dit te gaan verbeteren, is een manier ontwikkeld om alle verschillende levercelmodellen met elkaar te vergelijken. Daarmee zijn nieuwe inzichten verkregen in de effecten van kweekomstandigheden. Met die inzichten probeert het team de minilevers nu verder aan te passen.

Omdat de beste levercelmodellen vanuit rijpe levercellen ontstaan, proberen ze nu niet alleen minilevers van stamcellen maar ook van rijpe levercellen te maken. Deze techniek is recent ontwikkeld en leidt tot meer leverachtige celkweken. Deze cellen zijn alleen nog niet langdurig levend te houden, dus daar wordt verder aan gewerkt. Naar verwachting kunnen in dit soort minilevers van patiënten nog meer ziekten worden bestudeerd dan in de huidige minilevers.

Over de mogelijkheden en beperkingen van gebruik van minilevers voor metabole ziekten is recent een artikel gepubliceerd en is een podcast gemaakt, die het onderzoek toelicht (wel in het Engels: Organoids in IMD).

Het is soms lastig om leverweefsel van patiënten te krijgen. Daarom wordt geprobeerd om minilevers te maken uit cellen van de gal, huid en urine van patiënten. Die cellen moeten dus worden veranderd (getransdifferentieerd) naar levercellen en dat gaat steeds beter.

Met verschillende genetische technieken is het intussen ook al mogelijk om de precieze genetische foutjes van patiënten in minilevers in te brengen of te corrigeren. Zo kunnen er minilevers met de genetische foutjes van een patiënt worden gemaakt als er bijvoorbeeld geen leverweefsel van die patiënt beschikbaar is. Ook is dit een stap op weg naar genetische correctie van cellen als behandeling voor patiënten.

In dit artikel proberen we zoveel mogelijk resultaten van het onderzoek op een rijtje te zetten.

Galzouttransport

Progressieve familiale intrahepatische cholestase (PFIC, type 1, 2 en 3) omvat een verzameling erfelijke aandoeningen, waarbij de afvoer van galvloeistof blijvend of in periodes verstoord is. Daardoor kan stuwing van galzouten en afvalstoffen ontstaan en kan de lever worden aangetast.

Voor PFIC1 is een test ontwikkeld waarmee een duidelijk verschil kan worden gezien tussen gezonde minilevers en minilevers waarin het bij PFIC betrokken eiwit verlaagd of uitgeschakeld is. Er wordt nu gekeken of dit verschil ook te zien is in cellen van de 4 patiënten van het onderzoeksteam en gezonde controles.

Sommige medicijnen blijken de hoeveelheid van het bij PFIC1 betrokken eiwit, ATP8B1, in de cel te kunnen verhogen. Om te onderzoeken of ze ook de verstoorde functie verbeteren, gaat het team deze medicijnen nu ook in het lab testen in de minilevers van patiënten. Als dat werkt, zou het team patiënten zelf willen behandelen met deze medicijnen.

Voor PFIC2 is het inmiddels al gelukt een goede test te ontwikkelen om geneesmiddelen in minilevers van PFIC2-patiënten te kunnen testen. Omdat het nog steeds lastig is om aan patiëntmateriaal te komen, heeft het onderzoeksteam zelf minilevers gemaakt met de meest voorkomende genetische veranderingen van patiënten. De testen met geneesmiddelen zijn bijna afgerond.

Voor PFIC3 heeft een patiënt van Sabine op 5-jarige leeftijd een levertransplantatie ondergaan. Van het levermateriaal heeft het team minilevers gemaakt waarmee ze onderzoek doen om een levertransplantatie te voorkómen bij zijn zusje van nu 2 jaar oud. Zij heeft dezelfde ziekte en dezelfde genetische foutjes waar een nieuwe groep geneesmiddelen mogelijk effectief voor is. De eerste proeven met deze nieuwe geneesmiddelen laten zien dat de hoeveelheid van het eiwit ABCB4, wat bij patiënten is aangedaan, inderdaad kan worden verhoogd.

Om te zien of dit ook leidt tot betere functie van het ABCB4-eiwit wordt een test ontwikkeld in minilevers van de patiënt. Bovendien is het gelukt om de genetische foutjes bij PFIC3 te corrigeren met prime editing (zie ook verderop). Dit zal hopelijk in de toekomst kunnen worden ingezet als genetische correctiebehandeling voor deze ziekte en hopelijk vele anderen.

aangekleurde lever-organoid cellen

ARS-deficiënties

Deze ziekten werden al eerder genoemd.

Het team heeft een test opgezet om de groeisnelheid van cellen van patiënten met ARS-deficiënties te meten in de aanwezigheid van specifieke aminozuren.

Bij elke ARS-deficiëntie kan één specifiek aminozuur niet goed worden ingebouwd in eiwitten. Voor verschillende ARS-deficiënties heeft het team aangetoond dat de patiëntencellen qua groei veel gevoeliger zijn voor gebrek aan bijbehorend aminozuur. Alle patiënten zijn behandeld met hoge concentraties van het betreffende aminozuur en dat had een zeer gunstig effect (behalve bij een patiënt die al zo ziek was dat hij aan de ziekte is overleden). Patiënten hadden geen sondevoeding meer nodig, gingen groeien (ook hun hoofd), ontwikkelden zich beter, hadden minder zuurstof nodig en werden actiever en communicatiever. Ook werden ze minder vaak in het ziekenhuis opgenomen voor infecties.

Deze resultaten zijn inmiddels gepubliceerd. Het UMC Utrecht is op basis van dit onderzoek en deze behandeling recent erkend als expertisecentrum voor ARS in samenwerking met Amsterdam UMC. Onderzoeker Gautam Kok heeft vanwege dit werk de ESN stimuleringsprijs ontvangen en er is een internationale samenwerking gestart voor een grotere trial met veel meer patiënten.

Op basis van het onderzoek in minilevertjes worden nu vijf patiënten behandeld met aminozuren

Oorzaak onbekend

Galgangatresie is de meest voorkomende oorzaak voor levertransplantatie bij kinderen. Bij deze leverziekte zijn de galwegen van de lever naar de darm verschrompeld en niet goed aangelegd. De oorzaak van deze ziekte is onbekend.

In samenwerking met het UMC Groningen zijn minilevertjes gemaakt van meer dan 20 patiënten met galgangatresie. Hierin doet het team onderzoek naar het onderliggende ziektemechanisme. De minilevertjes vormen er een mooi model voor.

Zo blijken de minilevertjes van patiënten in sommige opzichten anders te reageren dan gezonde minilevertjes. Ze groeien minder goed en reageren anders op infectieuze triggers. In de echte wereld viel het op dat er tijdens de COVID19-isolatie geen patiënten meer zijn opgenomen met galgangatresie. Het onderzoek gaat door om hier mogelijk op termijn conclusies aan te verbinden.

Vervolg en prime editing

Het minilevertjesonderzoek heeft dus tot nu toe al geleid tot een nieuwe behandeling voor patiënten met ARS-deficiënties. Het heeft daarnaast een aantal zeer goede tests opgeleverd om nieuwe behandelingen te testen bij patiënten met ziekten in het galzouttransport. Nu er door de ontdekkingen aanvullende subsidies zijn toegekend, kan het onderzoek nog verder uitbreiden. Geneesmiddelen die effectief zijn bij patiënten met taaislijmziekte worden bijvoorbeeld ook getest in de minilevers van patiënten met andere stofwisselingsziekten.

Prime editing is een techniek waarmee het DNA wordt aangepast om genetische foutjes te corrigeren. Het onderzoeksteam is druk bezig om deze techniek in de organoïden toe te passen.

Door dit onderzoek kan niet alleen de (functionele) correctie van genetische foutjes en symptomen in patiëntencellen worden getest, maar ook de veiligheid van de techniek (het uitblijven van genetische nadelige effecten). Het uiteindelijke doel is om op die manier patiënten met erfelijke (metabole) ziekten te kunnen behandelen. Daarmee is de ontwikkeling van minilevers ook een uniek onderzoeksmodel voor patiënten met stofwisselingsziekten.

Met al deze mogelijkheden en de resultaten tot nu toe is de hoop dat de toekomst voor zoveel mogelijk patiënten met stofwisselingsziekten kan worden verbeterd!